Сможет ли рапамицин помочь людям жить дольше?

10 февраля 2018



В 1990-х годах, фармаколог Дейв Шарп из Института долголетия и старения в Сан-Антонио (Техасский Университет) изучал мышей с карликовостью Леви — состоянием, связанным с недостаточностью выработки гипофизом гормона роста, необходимого для нормального развития. Головоломка, поясняет Шарп, заключалась в том, что исследования показали, что эти гормон-дефицитные карликовые мыши живут дольше, чем обычные мыши. «Я задавался вопросом, как это связано: «быть гипофизарным карликом» и «жить дольше» — говорит он.

Молекулярный биолог Майкл Холл из Университета Базеля в Швейцарии во время исследования дрожжей получил совершенно неожиданный результат, с которым он поделился с Шарпом. В 1996 году команда под руководством Холла (которая в 2017 году выиграла премию Ласкера за данную работу) обнаружила новый внутриклеточный сигнальный путь, опосредованный белковыми мишенями соединения, названного рапамицином. Использование этого препарата для блокирования белков «мишеней рапамицина» («target of rapamycin» — TOR) у дрожжей имело тот же эффект, что и голодание: обработанные дрожжевые клетки были меньшими, но более долгоживущими, чем нормальные клетки. Шарпа это навело на мысль: «Возможно, TOR — это система реагирования на питательные вещества, связанная с ограничением питания и ограничением роста факторов», — вспоминает он. «Я предложил кормить мышей рапамицином, чтобы они стали долгожителями».

Тогда, десятилетия назад, гипотеза казалась, мягко говоря, нешаблонной. Рапамицин, соединение, впервые идентифицированное в 1970-х годах в образце почвы с острова Пасхи, в течение десятилетий использовался для подавления иммунной системы у пациентов, перенесших трансплантацию. Было весьма нелогично предполагать, что он может продлить жизнь, отмечает Шарп. «Никто не будет читать мои предложения», — говорит он. «Они просто посмеются. Вы знаете: «Иммунодепрессант увеличивает длительность жизни...»

Но исследования, проводившиеся впоследствии, поддержали теорию Шарпа. Исследования начала 2000-х годов, показали, что этот препарат может увеличить продолжительность жизни нематод и плодовых мух, в то время как исследования, проведенные Шарпом и другими, предположили, что сигнализация TOR снижается у долгоживущих карликовых мышей. Сотрудничество Шарпа с профессором фармакологии и главным исследователем Национального института по тестированию препаратов для лечения старения Техасского Университета Рэнди Стронгом привело к знаковому событию — проведению исследований на мышах, определившему рапамицин как первый препарат для продления продолжительности жизни у млекопитающих. В течение следующих пяти лет благодаря тонкой настройке систем дозирования (использовались точные дозаторы) и доставки ученые увеличили продолжительность жизни у самцов мышей на 23 процента, а у самок — на 26 процентов по сравнению с контрольными животными.

Сейчас команда ученых изучает влияние рапамицина на продолжительность жизни у других видов животных. Например, на постоянной основе осуществляется сотрудничество между Вашингтонским Университетом и Техасским университетским колледжем Ветеринарной медицины Техаса. В рамках данного сотрудничества изучается влияние рапамицина на собак-компаньонов. Хотя еще рано говорить о том, что действительно продлевает хорошее состояние животных, препарат или здоровый образ жизни, но «мы обнаружили значительное улучшение сердечной функции через 10 недель», — говорит Кейт Криви из Техасского университетского колледжа Ветеринарной медицины. В рамках усилий ее группы по продвижению препарата на одобрение регулирующих органов для использования в качестве лекарственного средства для домашних животных исследователи инициировали клиническое испытание фазы 2 с животными в начале этого года. И поскольку собаки-компаньоны, подобно людям, более генетически разнообразны, чем лабораторные животные, исследования представляют собой шаг к лучшему пониманию того, как рапамицин будет действовать на людей.

В этом исследовании по-прежнему недостает принципиального понимание того, как именно лекарство увеличивает продолжительность жизни. Часть проблемы связана с тем фактом, что на пути своего действие рапамицин участвует во многих биохимических процессах. Протеинкиназа, TOR широко экспрессируется в клетках почти всех эукариотических организмов и влияют на множество клеточных функций, связанных с опознаванием питательных веществ, ростом, включая пролиферацию, транскрипцию и запрограммированную гибель клеток. «Почти любой стресс, который воздействует на клетки, обрабатывается TOR, — объясняет Шарп. У людей и других млекопитающих «это связано с нервной системой, мышцами и внутренними органами». Ингибирование TOR рапамицином, например, ограничивает пролиферацию клеток, имеются и другие системные побочные эффекты, возможные у людей, которые еще не полностью поняты, включая резистентность к инсулину, хотя такие отрицательные эффекты могут быть уменьшены путем настройки режимов дозирования.

Одним из возможных объяснений связи приема препарата с продолжительностью жизни является то, что через путь TOR рапамицин помогает предотвратить возрастные заболевания. В 2000-х годах препарат показал в нескольких группах клеточных линий человека и мышей противоопухолевые свойства. По-видимому, он снижает некоторые симптомы, связанные с когнитивными нарушениями более позднего возраста. Несколько лет назад, например, команда Института долголетия и старения (Институт Barshop) обнаружила, что рапамицин улучшил память и обучение в более позднем возрасте. Несколько лет назад, например, команда Института Barshop обнаружила, что рапамицин улучшил память и обучение в старшем возрасте и уменьшил развитие амилоидных бляшек — ключевой черты болезни Альцгеймера — в мозге мышей.

Есть также более недавние намеки на то, что некоторые эффекты рапамицина могут быть опосредованы микрофлорой, которая оказывает множественное воздействие на функцию иммунной системы. Пару лет назад команда Вашингтонского университета предположила это, исследуя мышиный помет. «Мы заметили, что у обработанных рапамицином мышей фекалий было намного меньше, чем у мышей контрольной группы», — говорит постдоктор Алессандро Битто из Вашингтонского Университета. «Мы отправили образцы исследователям микробиома в Миссури, и они обнаружили, что микрофлора кишечника у мышей данных групп значительно различается». Обработанные рапамицином мыши в этом исследовании в среднем не только жили дольше, но и лучше выполняли тесты на физические умения и обладали большей выносливостью.

Расширение исследования до людей — непростая задача: многолетние исследования редко привлекательны для инвесторов, что затрудняет финансирование клинических испытаний на долголетие у людей. Но исследования влияния рапамицина на здоровье людей набирают силу. Исследование, проведенное в 2014 году в Новартите, показало, что рапамицин вопреки ожиданиям стимулировал иммунный ответ у пожилых людей — в прошлом году компания объявила о проведении второго этапа исследования влияния препарата на болезни пожилых людей. И Национальный институт здоровья в настоящее время финансирует исследование под руководством Дина Келлога из Института Барбокса о влиянии рапамицина на мышечную силу, познание и функцию иммунитета у здоровых пожилых людей. В последнее десятилетие появилось несколько производных рапамицина для лечения рака. Например, FDA одобрило производное everolimus в 2009 году для лечения рака почек и для ряда других типов рака.

Шарк и другие исследователи пришли к широким и иногда явно противоречивым выводам. «Это лекарство, которое может лечить рак и подавлять иммунную систему, которая, как предполагается, является системой, которая помогает им не заболеть», — говорит Шарп. «Так всегда с рапамицином — парадоксально». Но можно посмотреть на это и по-другому. «Я думаю, что есть некоторые пробелы в наших знаниях, — говорит он. «Вот почему эти вещи, для нас, парадоксальные. Когда мы, наконец, выясним это, они перестанут казаться нам парадоксальными».