Синтетический ботокс лечит хроническую боль

18 июля 2018



Исследователи инактивировали болевые нейроны в спинном мозге мыши посредством инъекций ботулинического токсина, модифицированного для связывания с рецепторами нейронов.

Изображение области мышиного мозга, получающей информацию от спинного мозга. Аксоны спинного нейрона помечены зеленым цветом, нейроны красным.

Применение опиоидов, а это один из самых эффективных методов лечения боли, ведет к многочисленным потенциальным побочным эффектам: наркомании, риску передозировки и развитию толерантности, делающей препараты менее эффективными с течением времени. И в исследовании, опубликованном 18 июля 2018 года в Science Translational Medicine, ученые использовали спинальные инъекции модифицированных ботулинических токсинов для облегчения боли у мышей, что может оказаться более безопасной альтернативой опиоидам.

«Вероятно, самой волнующей вещью является то, что вы застрахованы от злоупотребления этим методом лечения», — говорит Эрин Янг, генетик Университета Коннектикута, специализирующийся на боли, которая лично не участвовала в работе. «Даже если возникнет толерантность, маловероятно, что этим лекарством будут злоупотреблять, потому что эти соединения не вводятся системно и потому, что рецепторное связывание не для активации, а для избирательного введения в клетки, проводящие боль», — добавляет она.

Мария Майяр, постдоктор Лондонского колледжа и соавтор исследования, говорит, что исследование началось с желания прицельно изучить группы нейронов, которые обрабатывают болевые импульсы в спинном мозге. Предыдущие работы показали, что ботулинический токсин может блокировать синаптическую передачу в нейронах путем расщепления белка, необходимого для высвобождения сигналов в синапсе. Исследователи из той же группы, что и Майяр, в прошлом также демонстрировали, что изменение части токсина, ответственного за проникновение в нейроны, может придать ему специфичность к разным типам клеток.

В этом последнем исследовании Майяр и ее коллеги связали часть ботулинического токсина, ответственного за подавление нейронов с веществом P или дерморфином, молекулой, которая связывает два различных рецептора, обнаруженных на спинальных нейронах, переносящих сигналы боли в мозг. Когда авторы вводили то или иное соединение в спинальные хорды мышей с воспалительной или нейропатической болью, препараты уменьшали повышенную чувствительность животных к прикосновению, что указывало на то, что их боль уменьшилась. Обезболивающие эффекты продолжались в течение всего эксперимента — до 21 дня после разовой дозы (ученые, используя точные дозаторы, вводили мышам нужное количество лекарства). Исследователи подтвердили, что лечение не повлияло на нормальные ощущения — снизилась только повышенная чувствительность, связанная с болью, и что каждый раз были задействованы только нейроны, для которых предназначалось это вещество, и оно не убивало клетки. Они обнаружили, что комбинация дерморфин-ботулотоксин, которая нацелена на тот же самый μ-опиоидный рецептор, что и морфин, была столь же эффективным обезболивающим, как и морфин.

«Авторы наглядно продемонстрировали, как можно прицельно воздействовать на определенные популяции нейронов через релевантный рецептор», — говорит Майкл Голд, который изучает нейробиологию боли в Университете Питтсбурга и сам не участвует в исследовании. Одна из проблем заключается в том, что «антагонисты вещества Р не показали никакой реальной эффективности для купирования боли у людей», — говорит он. «И поэтому подразумевается, что эта популяция нейронов может быть важной, но, в конце концов, главным вопросом будет, какова критическая популяция нейронов?». «Еще одна потенциальная проблема — общий механизм нацеливания на нейроны. С опиоидами мы наблюдаем толерантность, так что..., возможно, то, что мы, задействовав тот же рецептор в случае дерморфина — ботулинического токсина, увидим изменения чувствительности к данному токсину, и что его эффективность с течением времени может снизиться», — говорит Янг. Тем не менее, «эти инструменты больше похожи на использование скальпеля, тогда как системные опиоиды напоминают, скорее, кувалду», — говорит она, добавив, что, поскольку препараты не являются системными и нацеленными на конкретные нейроны, у них не будет побочных эффектов опиоидов, таких как запор, седация и смертность.

Майяр говорит, что следующим этапом их работы будет исследование того, работает ли данный вид лечение у собак-компаньонов, испытывающих боль, связанную с раком кости, что, по ее словам, будет промежуточным шагом между исследованиями на грызунах и клиническими испытаниями на людях. Но до этого она планирует продолжить наблюдать за мышами, чтобы определить, насколько устойчивы эффекты инъекций. «Наши предварительные данные, полученные in vitro, показывают, что это соединение может быть эффективным до 100 дней после однократной инъекции», — говорит Майяр. Поскольку ботулинический токсин в конечном итоге перестает действовать, говорит Янг, важно выяснить то, как клетки будут себя вести после повторного введения лекарственного вещества. Подробное изучение нового лекарства может рассказать исследователям: «будет ли оно использоваться в рамках эффективной стратегией долгосрочного обезболивания или просто как временная мера для купирования боли», — добавляет Янг. «Но оно уменьшит страдания в любом случае. А это и является нашей целью».