Биотехнология докажет безопасность РНК-лекарств для лечения редких наследственных заболеваний?

19 декабря 2017



Паоло Мартини, возглавляющий биотехнологическую компанию Moderna Therapeutics в Кембридже, штат Массачусетс, недавно посетил Ближний Восток в рамках изучения редких наследственных заболеваний. Там он имел возможность встретиться с врачами часто встречающих в своей практике детей с редким метаболическим расстройством метилмалоновая ацидемия (повышение метилмалоновой кислоты, которое выявляет газовая хроматография). Высокая распространенность в регионе МА объясняется обычаем вступать в брак с близкими родственниками. В ближайшее время команда П. Мартини планирует зачисление этих детей в новаторское клиническое испытание, которое занимается изучением «информационной РНК» — молекулы несущей инструкции от ДНК к матрице, синтезирующей белки. Moderna, потратившая миллиарды долларов на разработку РНК-препаратов, способных вылечить широкий спектр заболеваний, сначала должна доказать, что ее препараты безопасны для долгосрочного использования.

Moderna Therapeutics делает ставку на то, что мессианная РНК может превращать клетки в фабрики для недостающих белков.

В исследовании, опубликованном в Cell Reports, компания показывает, что у мышей, получавших повторные дозы последнего поколения информационной РНК (иРНК) не было очевидных проблем со здоровьем. Пока далеко от окончательных доказательств безопасности, но некоторые из первых опубликованных исследований на животных показали эффективность этого типа РНК в качестве долгосрочной терапии при таких заболеваниях, как метилмалоновая ацидемия (MMA).

Изучение иРНК будоражит умы ученых, потому что полномочия этой молекулы впечатляют. Если вы можете внедрить новую иРНК в клетку, тот теоретически вы способны заставить эту клетку продуцировать любой белок. Отсутствует фермент, который помогает переваривать пищу? Отправьте иРНК, чтобы пополнить его. Нужно исцелить ткань поврежденного сердца? Инъекция иРНК, кодирующая белок стимулирующий рост и проблема решена. Однако внедрение в организм таких молекул может быть очень и очень опасным. Наша иммунная система эволюционировала, чтобы распознавать чужеродное РНК и атаковать его. Защитные наночастицы, изготовленные из липидов, обычно используемых для инкапсулирования иРНК, также могут вызывать иммунные реакции, кроме того, в больших дозах они повреждают печень. Да и сам новообразованный белок может восприниматься организмом как чужой. Все это может сделать препараты иРНК токсичнымы в терапевтических дозах.

Компания Moderna в ходе шестилетнего исследования пыталась обойти эти ловушки. Ученые изменили химию иРНК так, что она перестала воздействовать на рецепторы иммунных клеток. Компания уже тестирует лекарственную иРНК для сердечно-сосудистых заболеваний и рака, а также для вакцин против вирусов гриппа, Зики и Чикунгунья на человеке. Немецкие биотехнологические компании CureVac и BioNTech также проводят испытания нескольких противораковых вакцин на основе иРНК в клинических испытаниях. Но эти препараты используются однократно или в несколько приемов. Для лечения же генетических заболеваний, когда необходимый белок отсутствует или дефектен, нужен препарат, который безопасен и эффективен на протяжении всей жизни пациента. Ранние поколения препаратов Moderna не соответствовали этому стандарту уже на стадии тестов на животных.

Новые лекарства Moderna со слов П. Мартини лишены этих проблем, благодаря тщательной доработке липидной наночастицы, транспортирующей иРНК. Работая с учеными из Национального института здоровья в Бетесде, штат Мэриленд ученые из компании Moderna проверяли эффективность новой наночастицы. Фермент, известный как метилмалонил-CoA-мутаза (MUT), производится главным образом в печени, и он помогает переваривать белки и жиры в пище без накопление ММК в крови. Исследователи внутривенно вводили MUT-кодирующую иРНК мышам, лишенным фермента. Доказано, что лечение уменьшает уровень токсичной ММК в крови до 85% и в течение 5 недель у мышей не отмечалось повышенных уровней ферментов печени, маркеров воспаления, сигнализировавших о токсичности и повышения уровня антител, указывающих на иммунный ответ.

Другие исследователи пока не разделяют полностью оптимизм Moderna Therapeutics и хотят увидеть гораздо больше доказательств долгосрочной безопасности. «Это хороший первый шаг», — говорит генетик Индер Верма из Института биологических исследований Salk в Сан-Диего, штат Калифорния. Но он рекомендует продолжить проводить опыты на мышах с повышением дозы, так как считает, что выводы о низкой долгосрочной токсичности препаратов преждевременными. «Moderna должна будет показать, что его препарат по-прежнему безопасен в дозе в 10 раз превышающей то, что необходимо для лечения болезни», — говорит генетик Майкл Хартлейн, главный специалист по иРНК в конкурирующей компании «Translate Bio» в Кембридже. Специалисты Модерны уверены, что это уже возможно. Подопытные мыши уже провели еще несколько недель без признаков токсичности, кроме того у компании есть аналогичные результаты исследований приматов, которые планируется опубликовать в ближайшее время. Мартини отмечает, что в его ближневосточной поездке есть врачи, которые с надеждой следят за возможным новым препаратом.