Продукты жизнедеятельности бактерий кишечника защищают от сальмонелл

26 июля 2018



Исследователи из Медицинской школы Стэнфордского университета идентифицировали молекулу, которая является естественной защитой от одного из наиболее распространенных кишечных патогенов, сальмонеллы.

Сальмонеллы являются причиной около 1,2 миллиона случаев заболеваний в год, но новое исследование в Стэнфорде определило молекулу, которая обеспечивает естественную защиту от патогена.

По словам исследователей, пропионат, побочный продукт метаболизма группы бактерий, называемых бактериоидами, ингибирует рост сальмонеллы в кишечном тракте мышей. Находка может помочь объяснить, почему некоторые люди обладают лучшей способностью бороться с инфекциями, вызываемыми сальмонеллой и другими кишечными патогенами, кроме того, открытие может привести к разработке новых стратегий лечения. Статья, описывающая данную работу, была опубликована 26 июля 2018 года в «Cell Host and Microbe». Исследователи определили, что действие пропионата основано не на стимуляции иммунного ответа для борьбы с патогеном. Вместо этого молекула пропионата увеличивает внутреннюю кислотность патогена, тем самым продлевая время начала его деления. Сальмонеллы часто вызывают диарею, лихорадку и кишечные колики. Большинство людей восстанавливаются в течение четырех-семи дней. Однако проявления болезни у некоторых пациентов могут быть и более серьезными, такими, что могут потребовать госпитализации. Согласно данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США, сальмонеллы являются причиной около 1,2 миллиона болезней, 23 000 госпитализаций и 450 смертей по всей стране каждый год. Большинство случаев вызвано загрязненной пищей.

«Люди по-разному реагируют на воздействие бактериальных инфекционных агентов. Некоторые заражаются, а некоторые нет, одни заболевают, а другие остаются здоровыми, есть те, кто распространяют инфекцию, не болея сами (бактерионосители), и есть те, чей организм быстро очищается от нее», — говорит доктор философии, профессор микробиологии и иммунологии Дениз Монак, старший автор статьи. «Понимание этого полиморфизма ответов макроорганизма на микроорганизмы было настоящей загадкой. Наше открытие может пролить свет на это явление». В течение многих лет ученые, используя разные штаммы мышей, пытались определить влияния генов на восприимчивость к инфекции, вызываемой кишечными патогенами. Это первый случай, когда в опытах на мышах рассматривается изменчивость кишечных бактерий и ее потенциальная возможность влиять на реакцию организма на патогены.

«Микрофлора кишечника — невероятно сложная экосистема. Триллионы бактерий, вирусов и грибов, будучи тесно связанными с хозяином и друг другом, проходят сложные процессы взаимодействия в плотно заселенной гетерогенной среде», — говорит аспирант в области микробиологии и иммунологии Аманда Джейкобсон, ведущий автор статьи. «Из-за этого очень трудно идентифицировать, какие именно бактерии в кишечнике продуцируют те или иные молекулы, отвечающие за какие-то конкретные характеристики, например, за устойчивость к патогенам». Началось исследование с факта, обнаруженного достаточно давно: у двух инбредных штаммов мышей уровни содержания сальмонелл в их кишечниках после заражения патогеном различаются. «Самая большая проблема заключалась в том, как определить, почему это происходит», — сказала Джекобсон.

Для начала, они выяснили, что различия в выраженности поражения сальмонеллами можно объяснить естественным составом бактерий в кишечнике каждого из штаммов мышей. Они доказали это, выполнив трансплантацию фекальной микробиоты (ТФМ): используя антибиотики провели стерилизацию кишечника мышей, чтобы лишить их обычного состава кишечных бактерий, и ввели в их кишечник кал других мышей, некоторые из которых были устойчивы к заражению сальмонеллой. Затем исследователи определили, какие микробы отвечают за повышенную устойчивость к сальмонелле, используя средства машинного обучения для определения того, какие группы бактерий присутствуют у мышей разных штаммов. Они идентифицировали группу бактерий Bacteroides, которая была более распространена у мышей с трансплантированной микробиотой, невосприимчивых к сальмонелле. Бактериоиды продуцируют короткоцепочечные жирные кислоты, такие как формиат, ацетат, бутират и пропионат во время метаболизма, и уровни пропионата у мышей, которые имели защиту от роста сальмонеллы, в три раза выше, чем в контрольной группе. Затем исследователи начали выяснить, защищает ли пропионат от сальмонеллы путем активации иммунной системы, как это делают другие короткоцепочечные жирные кислоты, или же он действует как-то иначе. Ученые изучали модель для потенциального воздействия пропионата на иммунную систему, но обнаружили, что молекула оказывает более непосредственное влияние на рост сальмонеллы. Исследование обнаружило, что пропионат резко уменьшает внутриклеточный рН сальмонеллы (использовались специальные рН-метры), тем самым увеличивая время, необходимое для того, чтобы бактерия начала делиться и расти. «В совокупности полученные результаты показывают, что когда концентрация трансамина пропионата, который продуцируется бактероидами, в кишечнике высокая, сальмонеллы неспособны повысить свой внутренний рН, чтобы выполнит клеточные функции, необходимые для роста », - сказал Якобсон. «Конечно, мы хотели бы знать, насколько это актуально для процессов, происходящих в кишечнике человека».

Следующие шаги будут включать определение базовой биологии малой молекулы пропионата и то, как она работает на молекулярном уровне «, - сказала Джекобсон. Кроме того, исследователи планируют работать над определением дополнительных молекул, производимых кишечными микробами, а также, выяснением того, как они влияют на способность бактериальных патогенов, таких как сальмонелла, заражать и активно размножаться в кишечнике. Кроме того, ученые пытаются понять, как различные типы диет влияют на вирулентность бактериальных патогенов и их рост в кишечнике. «Эти результаты окажут большое влияние на борьбу с инфекционными заболеваниями», — сказал Монак. Результаты исследования могут повлиять и на стратегии лечения. Лечение инфекций, вызванных сальмонеллами, иногда требует использования антибиотиков, которые могут привести к дисбактериозу, поскольку они убивают «хорошие» бактерии, которые стоят на страже здоровья кишечника. Использование же пропионата для лечения этих инфекций позволяет этого избежать. «Сокращение использования антибиотиков является дополнительным преимуществом, поскольку чрезмерное употребление антибиотиков приводит к увеличению заболеваемости антибиотикоустойчивыми микробами», — сказал Монак.