Изучены особенности структуры микобактериальной АТФ-синтазы для борьбы с туберкулезом
По мере того как мир борется с пандемией COVID-19, другие широко распространенные инфекционные заболевания, включая туберкулез, также наносят ущерб людям. Среди больных туберкулезом наблюдается высокий уровень летальности от инфекции COVID-19.
На сегодняшний день главным противотуберкулезным препаратом считается Бедаквилин. Он борется с микобактериями туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, предотвращая выработку аденозинтрифосфатсинтазы, или АТФ-синтазы — топлива, необходимого для поддержания жизни бактерий. АФТ-синтаза является антимикробной мишенью, но, несмотря на эффективность этого препарата для лечения нескольких штаммов патогена с высокой и полной лекарственной устойчивостью, устойчивость к Бедаквилину уже наблюдалась в клинических изолятах. Более того, у пациентов, получавших препарат, риск смерти наблюдался в пять раз выше, чем в контрольной группе, получавшей плацебо, возможно, из-за его воздействия на человеческую АТФ-синтазу.
Ученые приступили к изучению особенностей микобактериальной АТФ-синтазы, которые отсутствуют в человеческом ферменте. Потенциально эти особенности могут быть использованы для разработки новых противотуберкулезных препаратов, не связанных с Бедаквилином. Методом электронной криомикроскопии была определена структура АТФ-синтазы микобактерий M. Smegmatis. Анализ описал весьма важные атрибуты, не признанные ранее, которые имеют решающее значение для понимания механизма и регуляции микобактериального фермента.
Ученые сумели разрешить не только три основных состояния фермента в каталитическом цикле, описанных ранее, но и восемь подстанций, которые отображают структурные и механические изменения, происходящие во время полного каталитического цикла. Структура АТФ-синтазы бактерии M. Smegmatis предполагает цепной механизм для ингибирования гидролиза АТФ и сопутствующего изменения направления вращения ротора и вытеснения протонов из цитоплазмы бактерий. Определенные участки фермента включают вовлечение гораздо больших его областей, чем предполагалось ранее. Некоторые области сливаются и соединяются друг с другом, создавая так называется «безотказные» механизмы, усиливающие взаимодействие областей и обеспечивающие цели для разработки инновационных противотуберкулезных препаратов.
Таким образом, одной из стратегий борьбы с растущей угрозой туберкулеза является выявление множества ингибиторов, действующих на новые участки микобактериальной АТФ-синтазы, которые могут быть превращены в антибиотики без побочных эффектов.
