Разрабатываются противомикробные препараты с новыми механизмами действия
Бактериальная лекарственная устойчивость представляет собой серьезную угрозу для здоровья людей в глобальном смысле. Чтобы предотвратить очередную пандемию, нам срочно необходимы противомикробные препараты с новыми механизмами действия.
Антимикробные пептиды — это природные молекулы, которые убивают бактерии в основном путем возмущения их мембран. Такие молекулы представляют собой перспективные соединения для борьбы с устойчивыми микробами. Их активность обычно проверяется в стандартных условиях плотности бактерий. Однако бактериальная нагрузка при клинически значимых инфекциях варьируется на много порядков. Поэтому ученые решили показать, что минимальная концентрация пептида, которая необходима для ингибирования роста бактерий, может изменяться более чем в 100 раз с увеличением плотности клеток в исходном инокуляте анализа. Данное явление получило называние «эффект инокулята». Полученные учеными результаты ставят под сомнение полезность используемых сегодня методов скрининга активности. В своих экспериментах они использовали лабораторные инкубаторы и ферментеры.
Активность многих антибиотиков зависит от начальной плотности клеток, используемых в тестах на ингибирование роста бактерий. Этот феномен, инокуляционный эффект, может иметь важные последствия для терапевтической эффективности препаратов. Антимикробные пептиды являются перспективным классом молекул в борьбе с лекарственно-устойчивыми бактериями, поскольку они действуют в основном путем возмущения клеточных мембран, а не путем ингибирования внутриклеточных мишеней. При изучении систематических характеристик эффекта инокулята для этого класса антибактериальных соединений ученые установили минимальные значения ингибирующей концентрации, которые были измерены для 13 пептидов (включая все-D энантиомеры) и пептидомиметиков, охватывающих более семи порядков величины плотности инокулированных клеток.
В большинстве случаев эффект инокулята был значимым для плотности клеток выше стандартного инокулята 5×105 клеток/мл, в то время как для более низких плотностей активные концентрации оставались практически постоянными, со значениями в микромолярном диапазоне. В случае мембраноактивных пептидов эти данные могут быть рационализированы путем рассмотрения простой модели, учитывающей ассоциацию пептид-клетка и предполагающей, что для того, чтобы вызвать гибель бактерий, требуется пороговое число связанных с клеткой пептидных молекул.
Ученые сделали вывод, что наблюдаемый эффект ставит под сомнение клиническую полезность определения активности и селективности при фиксированной, стандартизированной плотности клеток. В дальнейшем они планируют рассмотреть вопрос о рутинной оценке зависимости активности антимикробных пептидов и пептидомиметиков от инокулята.
